2021年發表于《合成化學》的論文《奈韋拉平的制備工藝》，對抗艾滋病藥物奈韋拉平的連續化合成進行了研究。該研究采用歐世盛的全自動微反應加氫儀為實驗裝備，以中間體Ⅰ和環丙胺為起始原料，通過連續化技術研究其氨化和環化新工藝，獲得合成條件，為后續的實際生產應用奠定了基礎。

H-Flow全自動微反應加氫儀

H-Flow基于微反應加氫技術，將高純氫氣與連續流動的反應物在裝有催化劑的微填充柱內混合并發生反應，結合全流程自動控制、在線實時檢測、樣品自動采集功能讓加氫反應從此變得安全、高效、節能。本儀器適用于實驗室內加氫工藝開發及催化劑快速篩選，同時，高通量版可實現通風櫥內加氫產品公斤級定制生產。

01 氫源靈活：

可與氫氣鋼瓶直接連接，也可選配高壓高純氫氣發生器。

02 過程強化:

整個加氫過程全流程控制，避免批次間差異。加氫過程強化，反應時間縮短至3min內。

03 一機多用:

可實現條件篩選mg和g級產品制備及催化劑壽命評價，高通量版本可實現公斤級產品制備。

04 本質安全:

反應器體積小，裝置具有本質安全屬性。設備體積小，可放置在通風櫥內工作。

05 應用廣泛:

200℃反應溫度和10MPa系統工作壓力，適合廣泛的加氫應用。

研究亮點及意義

采用連續化微通道反應技術，替代傳統間歇式釜式反應，解決了奈韋拉平生產中胺化、環化等危險工藝的溫度失控風險，提升了工藝安全性。工藝參數優化明確，反應條件溫和可控，壓力影響可忽略，為工業化放大提供清晰指導。

連續化生產模式大幅提升生產效率，降低人工干預，減少傳統釜式反應的批次差異，保障產品質量穩定性。該研究也豐富了微通道反應器在醫藥中間體及藥物合成中危險工藝的應用案例，為強放熱、高溫高壓反應的連續化技術提供參考。

導圖

實驗方法

>>>> 儀器與試劑

儀器主要采用 XRC-1 型熔點儀、Brucker AC400（400 MHz）型核磁共振儀、1260 型高效液相色譜儀，為實驗過程中的檢測與分析提供精準支撐。主要反應設備為歐世盛微反應加氫儀。

試劑包括2-氯煙酸、2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、環丙胺、CHCl?、乙醇等。

>>>> 反應流程

中間體Ⅰ合成：以2-氯煙酸和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為起始原料，在氮氣保護下經溶解、低溫滴加羰基二咪唑、分段保溫反應、洗滌、濃縮、結晶、真空干燥等步驟制得中間體Ⅰ，收率 95%，純度 99.76%。

中間體Ⅱ合成：將中間體Ⅰ與環丙胺溶于CHCl?，在裝填負載型固體堿顆粒的全自動微通道反應器中，經氨化反應、洗滌、干燥后制得，純度不低于 99%，直接用于下一步反應。

奈韋拉平制備：中間體Ⅱ在裝填負載型固體堿顆粒的微通道反應器中經環化反應，再經洗滌、干燥脫色、濃縮、乙醇重結晶得到成品，連續兩步反應收率 90%，HPLC 純度不低于 99.7% 。

實驗結果

>>>> 中間體Ⅱ制備的影響因素

氮氣流速：25 mL/min 為zuiyou條件，低于 20 mL/min 時氣化效果不佳、反應停留時間過長雜質升高；高于 30 mL/min 時反應時間變短。

反應溫度：90℃（微通道反應器的溫控范圍 ± 1 ℃以內）反應效果佳，低于 90℃原料轉化不好（70℃時未轉化原料達 37.63%）；高于 90℃則雜質增加，加劇設備腐蝕。

摩爾配比：n（中間體Ⅰ）/n（環丙胺）= 1 / 1.2 時zuiyou，此時原料殘留少（0.26%）、產物純度高（99.27%），且兼具經濟性。

>>>> 奈韋拉平制備的影響因素

核心影響因素為反應溫度。90℃時中間體Ⅱ轉化率極低（殘留 73.21%），需多次循環反應，生產效率低；100℃時仍有 21.36% 的中間體 II 未轉化，需 1 次循環達標；110℃時原料轉化不好（中間體Ⅱ殘留 0.19%），產物純度 99.12%，符合工藝要求；120℃時雖轉化率略有提升，但雜質增加，且對設備要求更高，無實際優勢。

研究結論

以中間體Ⅰ和環丙胺為原料，在全自動微通道反應器內實現了公斤級中間體Ⅱ和奈韋拉平的連續生產研究，反應效果較好，優于釜式反應器的結果，為以后工業化做好了技術儲備。

中間體Ⅱ的反應條件最終選擇在 90℃，液相流速 5 mL /min，氣相流速 25 mL /min，負載型固體堿為催化劑；奈韋拉平反應條件最終選擇在 110 ℃，液相流速 5 mL /min，氣相流速 25 mL /min，負載型固體超qiang堿為催化劑，奈韋拉平的轉化率和選擇性符合工藝要求。

實驗結果發現，壓力對微通道反應的影響較小，可以忽略不計，故中間體Ⅱ和奈韋拉平步驟的壓力都選擇在 1 MPa。以二氯煙酸為起始原料，經中間體Ⅰ和中間體Ⅱ得到奈韋拉平，總收率達到 85.5%。

主要圖表

Scheme 1. 合成路線圖

表 1. 氮氣流速對合成中間體 II 的影響

表 2. 溫度對合成中間體 II 的影響

表 3. 摩爾比對合成中間體 II 的影響

表 4. 反應溫度對合成奈韋拉平的影響

參考文獻

馬良秀，左 慧，徐 峰．奈韋拉平的制備工藝［J］．合成化學，2021，29(3) : 236－240．